Neun Milliarden DNA-Varianten: Wie KI die Suche nach Krankheitsursachen verändert

Die DNA eines Menschen zu lesen und eine Erkrankung zu erklären, sind zwei verschiedene Aufgaben. Die erste liefert eine lange Folge genetischer Informationen. Die zweite verlangt eine Antwort darauf, welche Unterschiede tatsächlich etwas verändern: Welche Variante stört einen wichtigen Vorgang in einer Zelle, und passt diese Störung zu den Beschwerden des Menschen?

Genau an dieser Verbindung arbeitet der AlphaGenome Atlas, den Google DeepMind, Googles KI-Forschungseinheit, am 8. September vorgestellt hat. Die Datenbank enthält vorausberechnete molekulare Auswirkungen von rund neun Milliarden möglichen einzelnen Buchstabenänderungen im menschlichen Referenzgenom. Sie macht Modellvorhersagen in einem Umfang zugänglich, der mit einzelnen Laborversuchen kaum zu erreichen wäre. [Projektankündigung](https://deepmind.google/blog/alphagenome-atlas-a-predictive-map-of-every-possible-dna-letter-change-in-the-human-genome/)

Das neue Werkzeug beantwortet zunächst eine engere Frage als die nach einer Diagnose: Welche Veränderung könnte welche molekulare Wirkung haben? Sein Wert entsteht, wenn diese Hinweise die nächste Untersuchung gezielter machen. Ein Modell kann eine lange Kandidatenliste ordnen. Ob der vorrangig untersuchte Kandidat die Erkrankung erklärt, muss anschließend anhand weiterer Belege entschieden werden.

Warum das Lesen der Gene nicht reicht

DNA wird üblicherweise mit vier Buchstaben beschrieben: A, C, G und T. Sie stehen für chemische Bausteine. Die Reihenfolge dieser Bausteine enthält unter anderem Informationen für die Herstellung von Proteinen, die in Zellen zahlreiche Aufgaben übernehmen. Doch nur ungefähr zwei Prozent des menschlichen Genoms kodieren unmittelbar für die Bausteinfolge von Proteinen.

Ein Teil der übrigen DNA beeinflusst, wann, wo und in welcher Menge Gene aktiv werden. Andere Abschnitte erfüllen weitere Funktionen; für manche ist keine Funktion bekannt. „Nichtkodierend“ bedeutet deshalb weder automatisch bedeutungslos noch automatisch ein bislang unverstandener Schalter. Diese Unterscheidung ist wichtig, wenn man die Leistung eines Modells beurteilen will, das solche Regionen untersucht. [National Human Genome Research Institute: nichtkodierende DNA](https://www.genome.gov/genetics-glossary/Non-Coding-DNA)

Man kann sich den Unterschied an einer einfachen biologischen Frage klarmachen. Ein Protein kann die richtige Bausteinfolge haben und trotzdem am falschen Ort oder in der falschen Menge entstehen. Umgekehrt kann eine Veränderung beeinflussen, wie die zunächst hergestellte RNA weiterverarbeitet wird. RNA ist ein Molekül, das bei vielen Genen als Zwischenstufe zwischen DNA und Protein dient. Bei dieser Verarbeitung werden bestimmte Abschnitte entfernt und andere zusammengefügt. Dieser Vorgang heißt Spleißen.

Welche RNA entsteht und wie viel davon eine Zelle produziert, gehört damit zur Erklärung einer genetischen Wirkung. Eine reine Suche nach veränderten Proteinbausteinen erfasst diesen Teil des Problems nicht vollständig. [NHGRI zu Genregulation](https://www.genome.gov/genetics-glossary/Gene-Regulation), [NHGRI zu RNA](https://www.genome.gov/about-genomics/educational-resources/fact-sheets/ribonucleic-acid-fact-sheet)

Ein Modell und seine vorausberechneten Antworten

AlphaGenome, das Modell hinter dem Atlas, verarbeitet längere DNA-Abschnitte und sagt unterschiedliche molekulare Messgrößen voraus. Dazu gehören Genaktivität und die Verarbeitung von RNA. Das Modell wurde mit Daten aus menschlichen und Mausgenomen trainiert. Die im Januar in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichte Arbeit beschreibt, wie diese verschiedenen Vorhersagen in einem System verbunden werden. [Nature-Publikation zum Basismodell](https://www.nature.com/articles/s41586-025-10014-0)

Für eine Variantenanalyse lässt sich eine DNA-Sequenz mit einer ansonsten gleichen Sequenz vergleichen, in der ein Buchstabe ausgetauscht wurde. Ändert sich die vorhergesagte molekulare Wirkung, entsteht eine konkrete Hypothese: Diese Stelle könnte für den betreffenden Vorgang wichtig sein. Gemessen wurde dabei zunächst eine Differenz zwischen zwei Modellvorhersagen. Ob die Zelle entsprechend reagiert, ist eine weitere Frage.

Der Atlas verlagert einen großen Teil dieser Rechenarbeit nach vorne. Forschende müssen die Vorhersage nicht für jeden Kandidaten neu anstoßen, sondern können vorhandene Ergebnisse abfragen. Zur schnellen Einordnung kommt ein zusammengefasster Wert hinzu, der AlphaGenome Variant Impact Score, kurz AVI. Er verbindet unter anderem AlphaGenome-Vorhersagen mit Informationen über mögliche Auswirkungen auf Proteine. Zu den Ergebnissen gehören auch Hinweise darauf, welche Merkmale die Einstufung bestimmen. [AlphaGenome-Projektseite](https://deepmind.google/science/alphagenome/)

Die Größenordnung von neun Milliarden lässt sich nachvollziehen: An ungefähr drei Milliarden Positionen einer Referenzsequenz kann der vorhandene Buchstabe jeweils durch einen der drei anderen ersetzt werden. Die Zahl beschreibt also einen systematisch durchgerechneten Möglichkeitsraum. Sie zählt weder erkrankte Menschen noch experimentell bestätigte Krankheitsursachen. [Umfang der Ressource](https://deepmind.google/blog/alphagenome-atlas-a-predictive-map-of-every-possible-dna-letter-change-in-the-human-genome/)

Ein übersehener Kandidat im Gen DNM1

Besonders anschaulich ist ein in der neuen Arbeit beschriebener Fall aus GREGoR, einem Forschungsverbund für ungeklärte seltene Erkrankungen. Bei einem Menschen mit einer schweren neurologischen Erkrankung rückte eine zuvor unklare Variante im Gen DNM1 an die Spitze der untersuchten Kandidaten. Sie lag in einer nicht unmittelbar proteinkodierenden Region.

Die Vorhersage betraf das Spleißen einer im Gehirn genutzten RNA-Variante: Durch eine zusätzliche Schnittstelle sollte ein Abschnitt erhalten bleiben, der normalerweise entfernt wird. Das daraus entstehende Protein würde um 13 Bausteine verlängert. Untersuchungen an Blut hatten zuvor keine klare Antwort geliefert; der relevante RNA-Abschnitt ist dort kaum aktiv.

Die Forschenden prüften Veränderungen in dieser Region anschließend mit einem verkleinerten Genkonstrukt in fünf Zelllinien. Die Experimente unterstützten den vorhergesagten Verarbeitungsfehler. Zusammen mit weiteren Befunden empfehlen die Autoren, die betreffende Variante als wahrscheinlich krankheitsverursachend einzustufen. Das Ergebnis ist eine begründete Einordnung einer Variante, keine berichtete Behandlung oder Heilung. [Originalarbeit, DNM1-Ergebnisse und Abbildung 3](https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/alphagenome-atlas-a-predictive-map-of-every-possible-dna-letter-change-in-the-human-genome/alphagenome-atlas.pdf)

An diesem Beispiel wird verständlich, warum die molekulare Erklärung so wichtig ist. Die KI liefert mehr als den Hinweis, irgendwo könne etwas nicht stimmen. Sie benennt einen bestimmten Verarbeitungsschritt, an dem sich ein Experiment ausrichten lässt. Wenn die Beobachtung dazu passt, gewinnt die Hypothese an Gewicht. Wenn sie nicht passt, muss die Erklärung verändert oder verworfen werden.

Auch die Wahl des Untersuchungsmaterials wird dadurch Teil der Frage. Ein unauffälliges Ergebnis in einer bestimmten Zellart kann unzureichend sein, wenn der vermutete Vorgang dort kaum stattfindet. Für die Forschungsplanung wäre dann entscheidend, eine Umgebung zu wählen, in der sich die angenommene Wirkung überhaupt beobachten lässt.

Was eine gute Rangliste leisten muss

Bei einer seltenen Erkrankung stehen Forschende vor einem Auswahlproblem. Menschen unterscheiden sich an sehr vielen Stellen ihrer DNA. Die meisten Unterschiede liefern keine Erklärung für die konkrete Erkrankung. Selbst eine statistische Verbindung zwischen einer Genomregion und einem Merkmal sagt noch nicht, welche einzelne Variante den Zusammenhang verursacht. Das US-amerikanische National Human Genome Research Institute beschreibt diese Trennung zwischen Zuordnung und funktionaler Erklärung als zentrales Problem der Variantenforschung. [NHGRI: Non-Coding Variants Program](https://www.genome.gov/Funded-Programs-Projects/Non-Coding-Variants-Program)

Ein hilfreiches Ranking muss die relevanten Kandidaten möglichst weit nach oben bringen. Seine Qualität lässt sich beispielsweise an Fällen untersuchen, bei denen die ursächliche Variante bereits bekannt ist. Man behandelt diese Fälle zunächst so, als wäre die Lösung offen, und prüft anschließend, wo die bekannte Variante in der Rangliste landet.

Dabei ist die Vergleichsfrage entscheidend. Werden alle gefundenen Varianten eingeordnet oder zuvor nur seltene ausgewählt? Werden bei beiden Verfahren dieselben Vorinformationen verwendet? Eine Methode kann bei einer stark eingegrenzten Liste gut abschneiden und bei einer offenen Suche wesentlich mehr Schwierigkeiten haben. Ohne diese Angaben ist eine einzelne Erfolgszahl wenig aussagekräftig.

Für die praktische Forschung zählt außerdem die Verteilung der Fehler. Eine falsche hohe Einstufung kann Zeit in eine unergiebige Untersuchung lenken. Eine falsche niedrige Einstufung kann dazu führen, dass ein wichtiger Kandidat gar nicht erst geprüft wird. Welcher Fehler schwerer wiegt, hängt von der Aufgabe und den verfügbaren Möglichkeiten zur Nachprüfung ab. Deshalb ersetzt die Rangliste nicht das Forschungsurteil; sie verändert dessen Informationsgrundlage.

Warum ein Punktwert keine Diagnose ist

Ein hoher Variantenwert ist keine persönliche Erkrankungswahrscheinlichkeit. Zwischen einer molekularen Wirkung und den Beschwerden eines Menschen liegen weitere Zusammenhänge. Es muss geklärt werden, ob der betroffene Prozess zur Erkrankung passt, welche anderen Befunde vorliegen und wie belastbar die experimentelle Bestätigung ist.

Ebenso entsteht aus der vollständigen Berechnung einer bestimmten Variantenklasse keine vollständige Beschreibung der menschlichen Biologie. Eine einzelne Buchstabenänderung ist eine andere Frage als das Zusammenwirken vieler Veränderungen. Ein Modell kann nur jene biologischen Zusammenhänge erfassen, die seine Daten und seine Konstruktion ausreichend abbilden. Umfang und Verlässlichkeit sind deshalb getrennte Eigenschaften einer Datenbank.

Die bereits begutachtete AlphaGenome-Arbeit ist dabei von der neuen Atlas-Veröffentlichung zu unterscheiden. Die Nature-Publikation vom Januar beschreibt das Basismodell. Die hier ausgewertete September-Arbeit zum Atlas liegt als Forschungsmanuskript vor; die frühere Begutachtung lässt sich nicht pauschal auf sämtliche neuen Anwendungen übertragen. [Basismodell in Nature](https://www.nature.com/articles/s41586-025-10014-0), [Atlas-Manuskript](https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/alphagenome-atlas-a-predictive-map-of-every-possible-dna-letter-change-in-the-human-genome/alphagenome-atlas.pdf)

Der Fortschritt ist dennoch konkret. Eine schwer überschaubare Menge genetischer Unterschiede wird mit überprüfbaren Vorschlägen darüber verbunden, was einzelne Veränderungen bewirken könnten. Dadurch können Forschende ihre begrenzte Zeit gezielter einsetzen und Experimente präziser planen.

Für Menschen mit bislang ungeklärten Erkrankungen ist genau diese Verbindung bedeutsam: Ein bereits vorhandener DNA-Befund kann unter neuen Gesichtspunkten untersucht werden. Der Atlas schafft zusätzliche Wege, eine offene Frage anzugehen. Ob daraus eine belastbare Erklärung entsteht, entscheidet sich dort, wo seine Vorhersagen auf weitere biologische und klinische Belege treffen.